La sfida italiana per “SMASCHERARE” il CANCRO: le mutazioni diventano un’arma

Un’idea rivoluzionaria, definita dagli stessi autori come “anticonvenzionale”, sta riscrivendo le regole dell’immunoterapia. Il team guidato da Alberto Bardelli (IRCCS di Candiolo e Università di Torino) ha dimostrato che è possibile trasformare il punto di forza del tumore — la sua capacità di mutare — nel suo principale punto debole.

I risultati, pubblicati sulla prestigiosa rivista Nature dopo quattro anni di esperimenti, aprono una nuova via per rendere le cellule neoplastiche visibili e attaccabili dal sistema immunitario.

Il concetto: Etichettare il “nemico invisibile”

Molti tumori riescono a diffondersi perché si “mascherano”, diventando invisibili alle cellule T del sistema immunitario. I ricercatori torinesi hanno trovato il modo di applicare un’etichetta molecolare a queste cellule sfruttando i neoantigeni.

• Il meccanismo: I ricercatori hanno utilizzato la tecnologia CRISPR-Cas9 per disattivare il sistema di riparazione del DNA (geni MMR, come MLH1).

• L’effetto: Senza “correttore di bozze”, la cellula tumorale accumula un numero enorme di mutazioni.

• Il risultato: Queste mutazioni generano proteine anomale (neoantigeni) che il corpo riconosce come “estranee” (non-self), scatenando un attacco immunitario coordinato.

Dalla teoria alla prova nei modelli viventi

Il lavoro di Giovanni Germano, primo autore dello studio, ha superato ostacoli tecnici complessi per dimostrare che il sistema funziona non solo in provetta, ma anche in organismi complessi:

1. Rigetto immediato: Inizialmente, le cellule ingegnerizzate venivano rigettate subito dai topi sani, segno che erano diventate “troppo visibili”.

2. L’esperimento decisivo: Facendo crescere il tumore in topi immunocompromessi e trapiantandolo poi in topi sani, i ricercatori hanno visto che, somministrando inibitori dei checkpoint immunitari, il sistema immunitario riusciva a neutralizzare masse tumorali già consolidate.

“Aumentando i neoantigeni, il sistema immunitario non può più ignorare ciò che accade e attacca il tumore,” spiega Germano.

Il futuro: farmaci che “inducono” mutazioni

Sebbene la terapia genica sull’uomo sia ancora lontana, il Professor Bardelli delinea già le prossime tappe della ricerca, che punta a trasformare questa scoperta di base in una cura:

• Riposizionamento di farmaci: Utilizzare chemioterapici già noti (come la Temozolomide) non per uccidere direttamente le cellule, ma per indurre quel carico di mutazioni necessario a “svegliare” il sistema immunitario.

• Nuove molecole: Sviluppare inibitori specifici capaci di bloccare temporaneamente la riparazione del DNA tumorale.

• Qualità delle mutazioni: Capire quali sequenze genetiche (come le inserzioni o delezioni “frameshift”) siano le più efficaci nel generare la risposta immunitaria più potente.