Le patologie della tiroide sono particolarmente frequenti, sopratutto nel sesso femminile. La tiroide sintetizza e rilascia due ormoni, detti tiroxina (T4) e tri-iodio-tironina (T3), entrambi contenenti iodio. La loro sintesi e secrezione avviene mediante la stimolazione da parte dell’ormone tireostimolante (TSH) prodotto dall’ipofisi. Gli ormoni tiroidei influenzano numerosi organi ed apparati, come il sistema cardiocircolatorio, il sistema nervoso, l’apparato gastrointestinale, e vari processi fisiologici, tra cui il metabolismo cellulare, la termoregolazione, l’emopoiesi.
Il meccanismo di trasporto degli ormoni tiroidei nel sangue è finemente regolato dalla presenza di proteine leganti gli ormoni tiroidei. Nello specifico, T4 e T3 circolano nel sangue legati ad una proteina chiamata TBG (globulina legante la tiroxina), e ad altre proteine che legano questi ormoni in maniera meno specifica, come la transtiretina e l’albumina, che vengono sintetizzati dal fegato. Insieme, queste tre proteine veicolano oltre il 99.8% degli ormoni tiroidei circolanti, di cui il 70% viaggia legato alla TBG, il 15% alla transtiretina. La quota di ormone tiroideo non legata a queste proteine è detta “quota libera”, ed è responsabile dell’effetto periferico degli ormoni tiroidei. Un cambiamento dei livelli ematici di queste proteine influenza la quota libera degli ormoni tiroidei e, quindi, quella avente effetto sui tessuti bersaglio.
Gli estroprogestinici, contenuti ad esempio nella cosiddetta pillola contraccettiva, largamente prescritta ed assunta in età fertile, sono in grado di influenzare in vario modo i livelli delle proteine leganti gli ormoni tiroidei. In particolare, gli estrogeni naturali causano un aumento del grado di sialicilazione della TBG che, diminuendone la clearance, ne provoca un aumento delle concentrazioni sieriche. Questo si associa ad una diminuzione della quota libera circolante degli ormoni tiroidei. Le ripercussioni pratiche di questo meccanismo riguardano la gravidanza e le condizioni di ipotiroidismo. Infatti, nei casi di ipotiroidismo sottoposto a trattamento con levo-tiroxina, in presenza di un aumento dei livelli di estrogeni (come quello che si osserva in gravidanza o a seguito dell’inizio della terapia ormonale) è in genere necessario un aumento del dosaggio di levo-tiroxina del 45%. E’quindi importante, preliminarmente alla prescrizione della pillola contraccettiva, uno studio approfondito della ghiandola tiroidea, volto a diagnosticare l’eventuale presenza di ipotiroidismo.
Anche i progestinici contenuti nella pillola contraccettiva sono in grado di influenzare i livelli degli ormoni tiroidei. Per esempio, il progesterone micronizzato, somministrato alla dose di 300 mg, è in grado di ridurre i livelli di TSH e di aumentare i livelli di FT4, mentre sembra non avere effetto sui livelli di FT3. Inoltre, il trattamento con medrossi-progesterone-acetato è in grado di determinare un aumento significativo dei livelli di FT4, rispetto al device intrauterino in rame.
Lo studio
L’effetto della terapia con estrogeni e progestinici contenuti nella pillola contraccettiva sulla funzione tiroidea dell’azione pleiotropica combinata dei due ormoni, oltre che delle specifiche proprietà anti-androgeniche o anti-estrogeniche del progestinico contenuto nella formulazione prescritta. Uno studio randomizzato, doppio-cieco, controllato, ha valutato l’effetto di quattro diversi contraccettivi sulla funzione tiroidea. Le formulazioni utilizzate contenevano concentrazioni diverse di Dienogest (o levonorgestrel) ed etinil-estradiolo, con o senza estradiolo valerato. Tutte le formulazioni hanno determinato un aumento significativo delle concentrazioni di T4 e T3 del 20-40% in tutti i trattamenti, mentre il TSH è aumentato significativamente solo nelle donne trattate con la formulazione contenente etinil-estradiolo, estradiolo valerato e dienogest. Tale aumento può essere attribuito agli effetti delle terapie contraccettive contenenti dienogest o levonorgestrelsulle globuline leganti. Queste evidenze supportano quindi l’effetto che i progestinici, da soli o in combinazione, hanno sulla funzione tiroidea, sottolineando quindi l’importanza di valutare la funzione tiroidea prima della prescrizione di terapia ormonale ed a seguito della sua assunzione.
Rischio tromboembolico e cardiovascolare
La stretta relazione che esiste tra ormoni tiroidei e terapia estroprogestinica riguarda anche il rischio tromboembolico e cardiovascolare. La pillola contraccettiva è infatti associata ad un aumento del rischio trombotico pari a 3-8 volte. Il rischio trombotico è principalmente influenzato dalla dose dell’estrogeno e della molecola ad azione progestinica utilizzata. La Società Americana della Medicina della Riproduzione (ASRM) ha stimato pari a 16-22 casi su 10.000 donne l’anno l’incidenza di tromboembolismo venoso.
L’etinil estradiolo è infatti in grado di modificare la sintesi di proteine epatiche, come il fibrinogeno, la protrombina, il plasminogeno, e la proteina C coagulativa, favorendo un profilo emocoagulativoprotrombotico. Questi effetti sono minori utilizzando dosi più basse di etinil estradiolo (per esempio 20 µg invece di 30 µg), o utilizzando l’estradiolo valerato. Inoltre, dati di meta-analisi hanno riportato che il rischio tromboembolico sia più basso nelle donne in trattamento con estrogeni per via transdermica in confronto alle donne trattate con terapia orale. Infine, tali effetti non avvengono in caso di mono-somministrazione con progestinico. In ultimo, le pillole estroprogestiniche contenenti levonorgestrel (progestinico con azione androgenica senza attività mineralcorticoidea) sembrerebbero associate ad un minore rischio trombotico rispetto a quelle contenenti gestodene (progestinico con azione androgenica e mineralcorticoidea), desogestrel (progestinico con azione androgenica senza attività mineralcorticoidea), drospirenone o ciproterone acetato (progestinici senza azione androgenica ma con attività mineralcorticoidea).
Queste evidenze devono essere considerate nelle donne affette da ipotiroidismo che vengono avviate a terapia estro progestinica. L’ipotiroidismo infatti correla con un profilo reologico pro-trombotico in quanto spesso si associa ad aumentato volume piastrinico medio e, pertanto, ad iperattività piastrinica. Si associa in oltre ad ipercolesterolemia, responsabile di un aumentato rischio cardiovascolare. Pertanto, la via di somministrazione transdermica, l’utilizzo di estradiolo valerato, basse dosi orali di etinil estradiolo, la terapia combinata con levonorgestrel oppure la mono somministrazione con progestinico, potrebbero essere strategie terapeutiche preferibili nelle donne con concomitante ipotiroidismo.
In ultimo, data la diffusione epidemiologicamente rilevante dell’ipotiroidismo e dell’iperandrogenismo biochimico associato alla sindrome dell’ovaio micropolicistico e la frequente sovrapposizione di questi due fenotipi, l’applicazione pratica delle combinazioni estroprogestiniche contenenti progestinico ad azione anti-androgenica, come ad esempio il Dienogest, è meritevole di considerazione.
In conclusione, considerata la prevalenza di ipotiroidismo in età fertile ed il frequente utilizzo della pillola contraccettiva in queste donne, è importante tenere conto dell’influenza che gli estro-progestinici esercitano sulla funzione tiroidea. Pertanto, lo studio funzionale della tiroide dovrebbe essere eseguito preliminarmente alla prescrizione di estro-progestinici e nel corso della loro somministrazione
Gli autori
Articolo a cura di Sandro La Vignera, Rossella Cannarella, Rosita A. Condorelli, Aldo E. Calogero dell’UOC Endocrinologia, AOUPoliclinico “G. Rodolico–San Marco”, Università di Catania
Bibliografia
- Torre F, Calogero AE, Condorelli RA, et al. (2020) Effects of oral contraceptives on thyroid function and vice versa. J EndocrinolInvest. doi: 10.1007/s40618-020-01230-8.
- Plu-Bureau G, Sabbagh E, Hugon-Rodin J. Hormonal contraception and vascular risk: CNGOF Contraception Guidelines. GynecolObstetFertilSenol. 2018 Dec;46(12):823-833.
