Metformina e tiroide: impatto sui livelli di TSH

Le patologie tiroidee, l’obesità e il diabete mellito rappresentano le endocrinopatie più frequentemente diagnosticate.

Le patologie tiroidee, obesità e diabete mellito possono essere presenti in concomitanza nello stesso soggetto e, in particolare, la prevalenza dell’ipotiroidismo in pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 è stata stimata pari al 10-15%. La prescrizione di farmaci insulino-sensibilizzanti, primo fra tutti la metformina, non è quindi infrequente tra i pazienti con ipotiroidismo, gozzo o tireopatia nodulare. Questo permesso di raccogliere dati circa i possibili effetti della metformina sulle patologie tiroidee, tra cui i livelli di ormone tireostimolante (TSH), tiroxina libera (FT4) ed i noduli tiroidei. Negli ultimi 20 anni, questi dati sono stati pubblicati da circa una decina di studi clinici.

Lo studio

Uno studio prospettico su 101 pazienti diabetici ha valutato in acuto (entro 24 settimane) ed in cronico (un anno) gli effetti della metformina sui livelli di TSH ed FT4, suddividendo la casistica in tre gruppi: 29 con ipotiroidismo trattati con levo-tiroxina (LT4), 18 con ipotiroidismo ma non trattati, 54 eutiroidei non trattati. Dopo un anno dalla somministrazione di metformina, è stata riportata una riduzione significativa dei livelli del TSH nei pazienti diabetici e con ipotiroidismo (sia trattati con LT4 che non trattati). Per contro, non è stato osservato alcun cambiamento dei livelli di FT4 e nessuna differenza dei livelli di TSH nei pazienti con eutiroidismo. La diminuzione dei livelli di TSH è risultata indipendente dall’indice di massa corporea (IMC), infatti quest’ultima non è cambiata in maniera significativa rispetto ai valori pre-terapia. Nello stesso studio, la somministrazione in acuto non ha determinato alcun cambiamento dei livelli del TSH [1].

Questi dati sembrano supportare un ruolo per la metformina nella riduzione dei livelli di TSH nei pazienti diabetici con ipotiroidismo, ma non in quelli eutiroidei. Uno studio retrospettivo condotto su 393 pazienti diabetici con funzione tiroidea nella norma, ha analizzato gli effetti della metformina sui valori di TSH, stratificando questi ultimi in funzione del range interquartile. Gli autori hanno suddiviso i partecipanti in tre categorie:la prima, composta da 119 pazienti, non ha ricevuto né metformina né LT4; la seconda, composta da 203 pazienti, è stata trattata solo con metformina; la terza, composta da 71 pazienti, è stata trattata sia con metformina che con LT4. Il trattamento è stato proseguito per almeno un anno. Gli autori hanno osservato una significativa riduzione dei livelli del TSH rispetto ai valori pre-trattamento nel terzo gruppo (trattato con metformina e LT4). Nel secondo gruppo invece, trattato solo con metformina e non con LT4, è stata osservata una riduzione dei livelli del TSH solo in coloro con valori pre-terapia nel quartile normale-alto del range di riferimento. In questo sottogruppo, i valori di TSH si sono ridotti da 3.24±0.51 a 2.27±1.28 mU/l[2]. Anche in questo caso, il peso corporeo non è risultato influenzare i dati secondo l’analisi di regressione multivariata. Nemmeno la positività per gli anticorpi anti tireoperossidasi ha influenzato i risultati [2]. Infine, una meta-analisi recente condotto su un totale di 494 pazienti eutiroidei provenienti da 6 trial clinici randomizzati controllati ha confermato l’effetto della metformina sulla riduzione dei livelli di TSH solo dopo un anno di somministrazione (nessun effetto a 3 e a 6 mesi) [3].

Metformina e noduli tiroidei 

Relativamente ai possibili effetti della metformina sulla patologia nodulare della tiroide, un solo studio clinico ha dimostrato che il trattamento con metformina potrebbe prevenire l’accrescimento dei noduli della tiroide nei pazienti senza insulino-resistenza. Lo studio è stato però condotto su una casistica molto limitata e necessita di essere confermato mediante altri studi su un campione sperimentale maggiore [4]. Molto recente è l’evidenza sperimentale osservata in vitro circa gli effetti della metformina su cellule tiroidee umane di carcinoma anaplastico: l’incubazione con metformina e/o pioglitazone sembra determinare la down regolazione degli oncogeni [5], cosa che potrebbe supportare un ruolo per questi farmaci per il trattamento profilattico del carcinoma della tiroide.

Nel loro insieme, seppur limitate, le evidenze della letteratura sembrerebbero confermare il ruolo della metformina nelle patologie della tiroide: essa ridurrebbe i livelli di TSH nei pazienti diabetici con ipotiroidismo, ed in quelli diabetici ed eutiroidei, ma con livelli di TSH nella fascia alta del range di riferimento. Infine, è necessario studiare con attenzione gli effetti della metformina sulla patologia tiroidea nodulare, per chiarine i possibili risvolti pratici.

Ad oggi sono stati ipotizzati alcuni possibili meccanismi molecolari a supporto delle evidenze cliniche di cui sopra. Il recettore per il TSH (TSHR) appartiene alla famiglia dei recettori associati a proteine G a sette tratti transmembrana, a cui appartengono anche il recettore per l’ormone follicolo-stimolante (FSHR) e per l’ormone luteinizzante (LH). In passato è stato osservato come la stimolazione dell’FSHR fosse in grado di attivare vie di segnalazione intracellulari (via PI-3K/AKT) non caratteristiche della famiglia dei recettori associati a proteine G ma dei recettori tirosin-chinasici, a cui appartiene ad esempio il recettore per l’insulina (IR). In seguito fu dimostrato l’esistenza di un cross-talk tra i recettori associati a proteine G ed i recettori tirosin-chinasici [6,7]. In particolare, l’IRS1 (un fattore molecolare associato all’IR che, fosforilato in maniera anormale, è responsabile della patogenesi dell’insulino-resistenza) rappresenta il link tra le due vie di segnalazione dei due recettori. Pertanto, in presenza di insulin-resistenza, tipica dei pazienti diabetici, l’alterazione del pattern di fosforilazione dell’IRS1, oltre che causare una resistenza dell’IR, potrebbe interferire con la pathway molecolare dei recettori associati a proteine G, tra cui il TSHR. La metformina, avendo proprietà insulino-sensibilizzanti e modificando la fosforilazione dell’IRS1, potrebbe migliorare l’efficienza di segnalazione del TSHR, “sensibilizzandolo” al TSH e causando quindi una riduzione dei livelli sierici dello stesso. Studi in vitro focalizzati sono necessari per confermare questa ipotesi molecolare.

In conclusione, il capitolo relativo agli effetti della metformina sulle patologie tiroidee è certamente meritevole di attenzione clinico-scientifica, non soltanto relativamente all’impatto sui livelli di TSH, ma anche riguardo ai possibili effetti sulla patologia nodulare e cancerosa della tiroide.

Gli autori

Articolo a cura di Sandro La Vignera, Rossella Cannarella, Rosita A. Condorelli, Aldo E. Calogero dell’UOC Endocrinologia, AOUPoliclinico “G. Rodolico–San Marco”, Università di Catania

Referenze

1. Cappelli C, Rotondi M, Pirola I, Agosti B, Gandossi E, Valentini U, De Martino E, Cimino A, Chiovato L, Agabiti-Rosei E, Castellano M. TSH-loweringeffect of metformin in type 2 diabeticpatients: differencesbetweeneuthyroid, untreatedhypothyroid, and euthyroid on L-T4 therapypatients. Diabetes Care. 2009 Sep;32(9):1589-90.
2. Cappelli C, Rotondi M, Pirola I, Agosti B, Formenti A, Zarra E, Valentini U, Leporati P, Chiovato L, Castellano M. Thyreotropinlevels in diabeticpatients on metformin treatment. Eur J Endocrinol. 2012;167(2):261-5.
3. Wang J, Gao J, Fan Q, Li H, Di Y. The Effect of Metformin on Thyroid-Associated Serum Hormone Levels and Physiological Indexes: A Meta-Analysis. Curr Pharm Des. 2019;25(30):3257-3265.
4. Borges Dos Santos P, Nascimento LG, Conceição FL, Moulin de Andrade B, Pires de Carvalho D, Vaisman M, de Fatima Dos Santos PT. Effects of Metformin on TSH Levels and Benign Nodular Goiter Volume in Patients Without Insulin Resistance or Iodine Insufficiency. Front Endocrinol (Lausanne). 2019;10:465.
5. Kutbay NO, Avci CB, Yurekli BS, Kurt CC, Shademan B, Gunduz C, Erdogan M. Effects of metformin and pioglitazone combination on apoptosis and AMPK/mTOR signaling pathway in human anaplastic thyroid cancer cells. J BiochemMolToxicol. 2020;e22547.
6. Law NC &Hunzicker-Dunn ME. Insulin Receptor Substrate 1, the Hub Linking Follicle-stimulating Hormone to Phosphatidylinositol 3-Kinase Activation. J Biol Chem 2016;291(9):4547-4560.
7. Cannarella R, Arato I, Condorelli RA, Luca G, Barbagallo F, Alamo A, Bellucci C, Lilli C, La Vignera S, Calafiore R, Mancuso F, Calogero AE. The IGF1 Receptor Is Involved in Follicle-Stimulating Hormone Signaling in Porcine Neonatal Sertoli Cells. J ClinMed (2019) 8(5). pii: E577. doi: 10.3390/jcm8050577.